|
Побочные эффекты препаратов, воздействующих на рецептор Глюкагоно-подобного пептида 1 типа (ГПП-1, также известные под английской аббревиатурой GLP-1): семаглутид и аналоги.
Начиная с 2005 года появились супер эффективные препараты от диабета, которые в последние годы также успешно используются для потери лишнего веса у пациентов с ожирением. Но как с любыми препаратами возможен риск побочных эффектов. То, что сейчас происходит с Оземпиком, Вегови, Рибельсас и Квинсентой, очень напоминает истерику с ингибиторами протонной помпы (ИПП). Врачи не советуют их принимать по разным, научно не подтверждённым причинам. С ИПП это рак, деменция, остеопороз, почечная недостаточность, сердечно сосудистые осложнения и др. С препаратами ГПП-1 это панкреатит, рак щитовидной железы, эрозивный гастрит и многие другие побочные эффекты.
Перед тем как я начну объяснять что из этого правда, а что миф, нужно понимать разницу между ассоциацией и причинно следственной связью. Некоторые побочные эффекты сопряжены с приемом ГПП-1 и причинно следственная связь доказана. Другие побочные эффекты наблюдаются у пациентов, принимающих эти препараты, но эти симптомы или заболевания также наблюдаются у пациентов, не принимающих эти препараты. Вопрос в том, чаще ли эти события наблюдаются у пациентов, принимающих эти препараты, чем у других? Если нет, то связь отсутствует. Если да, то являются ли эти препараты причиной побочных эффектов или это просто ассоциация? Поскольку препараты, воздействующие на ГПП-1 начали применяться менее 20 лет тому назад, долгосрочные широкомасштабные проспективные контролируемые исследования отсутствуют.
Я прошерстил литературу и предлагаю вниманию моих друзей и подписчиков результаты моего обзора.
1. Побочные эффекты, связанные с нарушениями моторики ЖКТ (тошнота, рвота, изжога, запор, диарея, кишечная непроходимость).
Желудочно-кишечные расстройства были наиболее частыми жалобами на побочные эффекты во время клинических исследований агонистов рецепторов GLP-1. Среди желудочно-кишечных симптомов тошнота и диарея были очень распространены (≥1/10), тогда как рвота, запор, боли в животе и диспепсия были относительно реже распространены (≥1/100 до <1/10). Частота этих побочных эффектов была более выражена в начале лечения, но желудочно-кишечные симптомы постепенно уменьшались по мере продолжения терапии. Тошнота является наиболее распространенным побочным эффектом, на который жалуются пациенты, принимающие агонисты рецепторов GLP-1; на неё жалуются до 50% пациентов. У большинства пациентов наблюдаются легкие или умеренные эпизоды тошноты, которые, по-видимому, зависят от дозы и уменьшаются по мере продолжения лечения. Задержка опорожнения желудка связана с возникновением тошноты при приеме агонистов рецепторов ГПП-1. Другим возможным механизмом является активация центров, участвующих в регуляции аппетита, насыщения и тошноты во время пика эффекта GLP-1, что очевидно происходит параллельно с инъекцией препаратов короткого действия. Если тошнота возникает на пике концентрации GLP-1 в плазме, то непрерывное воздействие GLP-1 может привести к тахифилаксии (привыканию) и ослаблению фармакологического ответа, что в свою очередь приводит к снижению частоты тошноты и желудочно-кишечных симптомов.
2. Панкреатит
Выражались опасения относительно возможной связи лечения агонистами рецептора GLP-1 с воспалением поджелудочной железы и панкреатитом. В этой связи данные исследований на животных указывают на потенциально вредное воздействие этих препаратов на ткань поджелудочной железы.
В клинических условиях исследование 90 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимавших агонисты рецепторов ГПП-1 или ингибиторы ДПП-4, показало, что у 36% из них были повышены уровни амилазы или липазы (или обоих) в крови по сравнению с 18% пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не принимавших эти препараты. Однако недавний анализ исследования LEADER (эффект и действие лираглутида при диабете: оценка результатов сердечно-сосудистых исходов) (9340 участников) показал, что амилаза и/или липаза были повышены на исходном уровне у 22,7% пациентов. Более конкретно, уровни липазы были повышены у 16,6% (у 1540 участников), а уровни амилазы — у 11,8% (у 1094) пациентов без симптомов острого панкреатита. Эти результаты свидетельствуют о том, что уровни амилазы или липазы являются менее чувствительным показателем повреждения поджелудочной железы или панкреатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Другое исследование включало 1269 случаев острого панкреатита среди госпитализированных пациентов и 1269 контрольных пациентов, соответствующих по возрасту, полу, схеме включения в исследование и осложнениям СД2 (сахарного диабета 2-типа). Было показано, что использование инкретин-миметической терапии (препараты ГПП-1) в течение 30 дней было связано с повышенным риском острого панкреатита по сравнению с лицами, не использующими их. Следует отметить, что, хотя анализ был скорректирован с учетом имеющихся факторов и использования метформина, в этих случаях наблюдалась повышенная частота гипертриглицеридемии, употребления алкоголя, желчных камней, злоупотребления табаком, ожирения, рака желчных протоков и поджелудочной железы или любых новообразований. Эти факторы сами по себе могут привести к повышенному риску панкреатита у пациентов, получавших терапию на основе GLP-1. Это ассоциация, а не причинно следственная связь, о которой я писал выше. Объединенный анализ клинических исследований III фазы показал слегка повышенный (но незначительный) риск панкреатита при применении агонистов рецепторов GLP-1 (38 случаев из 17 775 пациенто-лет приема) по сравнению с альтернативным лечением (девять случаев из 5 863 пациенто-лет).
В отличие от приведенных выше результатов, несколько недавних исследований и метаанализов не продемонстрировали повышенного риска панкреатита при использовании агонистов рецепторов ГПП-1. Метаанализ 55 рандомизированных контролируемых исследований (общее количество участников = 33 350) не выявил повышенного риска панкреатита при применении агонистов ГПП-1 по сравнению с контрольной группой. Аналогичным образом, другой недавний метаанализ девяти наблюдательных исследований (общее количество участников 1 324 515 пациентов и 5 195 случаев острого панкреатита) не выявил значимой связи между терапией на основе эффекта инкретина (ГПП-1) и острым панкреатитом.
Кроме того, американская FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) недавно рассмотрели результаты более 250 токсикологических исследований, проведенных на почти 18 000 здоровых животных, и более 200 исследований с участием около 28 000 пациентов, принимавших препараты на основе инкретинового эффекта. В совместной оценке обе организации пришли к выводу, что опасения, выраженные многими авторами и средствами массовой информации относительно возможной причинной связи инкретин-миметических препаратов с острым панкреатитом, не соответствуют текущим данным.
В целом, не было выявлено прямой причинно-следственной связи между агонистами рецептора GLP-1 и панкреатитом. Более того, диабет 2 типа и повышенный уровень триглицеридов в крови являются независимыми факторами риска панкреатита. При исследовании возможной связи между агонистами рецептора GLP-1 и панкреатитом следует учитывать наличие сопутствующих факторов. Однако, пока этот вопрос окончательно не решен, может быть разумным не назначать агонисты рецептора GLP-1 пациентам с несколькими факторами риска панкреатита, такими как тяжелая гипертриглицеридемия или употребление алкоголя, а также пациентам с приступами панкреатита в анамнезе.
3. Сердечно-сосудистая система
Имеющиеся данные не указывают на увеличение частоты сердечно-сосудистых событий при применении агонистов рецепторов ГПП-1. Наоборот, мета-анализ 36 исследований показал снижение сердечно сосудистых заболеваний на 26% в группе, принимающей ГПП-1. Тем не менее, прием препаратов, воздействующих на рецептор ГПП-1 был связан с небольшим увеличением сердечного ритма от 1 до 3 ударов в минуту (тахикардия).
4. Эндокриннные побочные эффекты.
Комбинация агонистов рецепторов ГПП-1 и метформина не была связана с увеличением частоты или тяжести клинически значимых гипогликемических событий. Однако в клинических испытаниях, в которых изучались агонисты рецепторов ГПП-1 в сочетании с сульфонилмочевиновыми препаратами, глипизид, глимепирид (с метформином или без него) или инсулином, частота гипогликемии, хотя в целом и низкая, была выше чем плацебо. Поэтому рекомендуется уменьшить дозу сульфонилмочевины или инсулина у пациентов, получающих терапию сульфонилмочевиной или инсулином, которые начинают прием агонистов рецепторов ГПП-1, чтобы снизить риск эпизодов гипогликемии.
Также в исследованиях на крысах, был замечен повышенный риск медуллярной аденокарциномы щитовидной железы. На людях это не было подтверждено, но из соображений предосторожности, эти препараты не рекомендуются пациентам, у которых в семье или у них самих был анамнез этого новообразования щитовидной железы. Это напоминает историю с ИПП, которые на крысах повышали риск карциноидных опухолей желудка. И когда они вышли на рынок, на упаковках даже было предупреждение в черной рамочке не принимать эти препараты более 4-х недель. С тех пор прошло больше 40 лет и не было замечено ни одного случая карциноидных опухолей желудка у людей, который был связан с приемом ИПП. Я подозреваю что со временем эта история повторится с этой группой препаратов.
5. Инфекции
В исследованиях препаратов, воздействующих на ГПП-1 было зарегистрировано больше инфекций мочеполового тракта и верхних дыхательных путей. Но никакой причинно следственной связи установлено не было.
6. Центральная нервная система
Пациенты, принимающие ГПП-1 жалуются на головные боли чаще, но лечение не прекращают.
В заключение, агонисты рецепторов GLP-1 (ГПП-1) являются полезными препаратами для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Эти препараты улучшают гликемический контроль и многие другие параметры, связанные с атеросклерозом. Однако высказывались опасения относительно воздействия этих препаратов на ткани поджелудочной железы и щитовидной железы, но текущие данные и метаанализы не показывают причинно-следственной связи между агонистами рецепторов GLP-1 и развитием панкреатита, рака поджелудочной железы или рака щитовидной железы.
Агонисты рецепторов GLP-1 обычно не вызывают гипогликемию, но рекомендуется уменьшить дозу сопутствующей сульфонилмочевины или инсулина, чтобы снизить риск гипогликемических эпизодов. Во многих докладах о случаях применения этих препаратов, в основном эксенатида (Байетта) , было связано с острым повреждением почек, в котором преобладают гемодинамические факторы. Другие распространенные побочные эффекты этих препаратов включают реакции в месте инъекции, головную боль и назофарингит, но эти эффекты обычно не приводят к отмене препарата. Наконец, агонисты рецептора GLP-1, по-видимому, не оказывают отрицательного влияния на сердечно-сосудистый риск у пациентов с диабетом 2 типа, но окончательное решение относительно риска сердечно-сосудистых событий, панкреатита или рака поджелудочной железы, которые могут быть вызваны инкретин-миметическими препаратами, не может быть принято, поскольку имеются противоречивые доказательства этих побочных эффектов. Текущие и будущие исследования должны оценить и уточнить сердечно-сосудистый и общий профиль безопасности агонистов рецептора GLP-1.
|
18.12.2024, 20:25
))) год назад, в ноябре, купила 2 Оземпика, и почти сразу появились наши Квинсента и Семавик.
